novocib：肌苷 5'-单磷酸脱氢酶，2 型

novocib：肌苷 5'-单磷酸脱氢酶，2 型（Human IMPDH, Type 2）

同义词： 肌苷 5'-单磷酸脱氢酶，2 型，IMP 脱氢酶，II 型，IMPDH2

肌苷 5'-单磷酸脱氢酶 2 型（IMPDH 2，EC1.1.1.205）是 IMPDH 的主要亚型，也是治疗多种癌症和传染病以及防止淋巴细胞增殖的有效靶标。

NOVOCIB的 IMPDH 2 已通过 RT-PCR 扩增从人肝癌细胞中提取的 mRNA（NP_000875.2，100% 同一性）进行克隆，并在大肠杆菌中表达。

NOVOCIB的纯化 IMPDH 2 是一种活性酶，其特征在于其对肌苷 5'-单磷酸和 NAD 底物的亲和力，以及对酶抑制剂（如霉酚酸和利巴韦林单磷酸）的敏感性。

单位定义： 1 单位 IMPDH II 型在 pH 8.8、37℃、每分钟催化 1 摩尔 IMP 氧化成 XMP

比活性： ≥ 0.050 单位/毫克蛋白质

以稳定的冻干形式提供，运输时不带干冰

测定条件： KH ₂ PO ₄ 0.1M，pH8.8，NAD 250μM，DTT 2.5mM，2.5mU/ml 人重组IMPDH II，37℃孵育。通过添加终浓度为 250μM 的 IMP 开始反应。在 iEMS Reader MF (Labsystems) 读板器中在 340 nm 处跟踪 NADH 形成。

IMPDH - 主要治疗应用的选择靶点

催化活性肌苷单磷酸脱氢酶 (IMPDH) 使用 NAD ⁺作为辅因子，
将肌苷 5 至单磷酸 (IMP) 转化为黄苷 5 至单磷酸 (XMP) 。

IMP 氧化为 XMP 被认为是鸟嘌呤核苷酸生物合成的关键步骤，鸟嘌呤核苷酸池控制细胞增殖和许多其他主要细胞过程⁽¹⁾。 IMPDH 抑制导致鸟嘌呤核苷酸减少，从而中断增殖细胞中的核酸合成。 IMPDH 参与从头鸟嘌呤核苷酸生物合成，使得 IMPDH 成为细胞增殖和分化中的关键酶⁽²⁾。 IMPDH 被认为是几个主要治疗领域的有效靶点。 IMPDH 抑制剂可用作抗病毒的药（例如利巴韦林）、抗寄生虫药、抗菌药、抗白血病药和免疫抑制剂⁽²⁾。 IMPDH II 型是该酶的主要亚型，选择性地在增殖细胞（包括淋巴细胞和肿瘤细胞）中表达⁽²⁾。

免疫学中的 IMPDH
IMPDH 在淋巴细胞中高度活跃。它是治疗免疫疾病和诱导免疫抑制的经过验证的靶点（CellCept ^®，一种霉酚酸 (MPA) 前药 - 罗氏公司 2006 年作为免疫抑制剂获得 1.85 亿瑞士法郎，2006 年被认为是治疗重症肌无力的孤儿药；CellCept ^®在狼疮性肾炎的 III 期试验中取得了积极的结果。 IMPDH 也被认为是治疗牛皮癣、类风湿性关节炎 (RA) 和系统性红斑狼疮 (SLE) 的佳的靶点⁽³⁾。

肿瘤学中的 IMPDH
IMPDH，特别是在肿瘤细胞中过度表达的 II 型，被认为是癌症化疗的高效靶标^(1,2,4,5)。几种 IMPDH 抑制剂正在开发中，用于治疗急性和慢性粒细胞白血病 (AML、CML) ⁽⁶⁾和其他癌症（胰腺癌、结肠癌、膀胱癌）。此外，研究表明，使用 IMPDH 抑制剂可以抵消某些肿瘤中可能出现的耐药性⁽⁷⁾ 。例如，甲氨蝶呤耐药性与 IMPDH 的过度表达直接相关，抑制 IMPDH 可以恢复药物疗效⁽⁸⁾。与其他抗癌药物的组合扩展了IMPDH抑制剂的潜在应用。

目前开发的IMPDH抑制剂
CellCept ^®、利巴韦林、咪唑立宾和噻唑呋林是当前使用的针对IMPDH的药物的例子。苯甲酰胺核苷、tiazofurine 和 MPA 正在针对白血病进行 II/III 期开发：结果被认为非常令人鼓舞⁽⁸⁾。
IMPDH II 原子结构已得到解析，为进一步先导优化提供了宝贵的背景⁽⁹⁾。除核苷类似物外，NCE 已被确定为 IMPDH 抑制剂^{（10、11、12、13、14）}并进入开发试验（例如AVN-944：晚期血液恶性肿瘤的 I 期，胰腺和其他实体瘤的 II 期）。
所有这些都证明了新型 IMPDH 抑制剂的前景如何，以及为什么化合物的抑制活性值得在如此高度相关的目标上进行评估。

AVN-944	VX-148	VX-497
MPA (mycophenolic acid)	CellCept®	BMS-337197
Tiazofurin	Ribavirine	Mizoribine

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