什么是 ALC-0315？

脂质纳米粒子 (LNP) 在 mRNA 疫苗的研发和批准中发挥了重要作用。

ALC-0315 是一种氨基脂质，其叔胺通过酯键与支链尾部相连。叔胺允许脂质形成两性离子脂质。 ALC-0315是一种无色油状化合物，分子量为766.3，CAS号为2036272-55-4 IUPAC名称为[(4-羟基丁基)氮烷二基]二(己烷-6,1-二基)双(2-己基癸酸酯) ）。

ALC-0315可以通过如图1所示的路线合成。

ALC-0315由于其快速清除率、耐受性、免疫原性和蛋白质表达，是一种理想的药物载体。虽然 ALC-0315 可溶于有机溶剂，但悬浮在极性溶剂中时会形成膜。叔胺与 mRNA 形成离子键，从而实现 mRNA 有效负载的理想封装。 ALC-0315 在生理 pH 值下保持中性，在酸性环境中带正电荷。这种在生理 pH 值下保持中性的特性使得脂质与血细胞阴离子膜的相互作用较少。 ALC-0315 带正电荷的能力在细胞摄取后发挥着重要作用。当 ALC-0315 与酸性内体相互作用时，叔胺被质子化并形成锥形离子对，驱动从双层到倒六边形相的转变。该阶段促进内体逃逸并将 mRNA 释放到细胞质中。一旦 mRNA 被释放，ALC-0315 将通过两个连续的酯水解反应进行代谢，首先产生单酯代谢物，然后产生双重脱酯代谢物。两个水解反应的产物是6-己基癸酸。剩余的脂肪族头基通过胆汁和肾脏清除被消除。